Дельта-штамм коронавируса, зародившийся в Индии и спустя два месяца вызвавший новую взрывную волну эпидемии COVID-19 в России, постепенно распространяется в других странах. Этот штамм более заразен, чем "оригинальная версия" вируса и, возможно, чаще приводит к тяжелому течению болезни. Но хуже всего то, что он частично уходит из-под уже приобретенного иммунитета. Если вакцинация не ускорится, этот штамм окажется не последним и, вероятно, не самым опасным.
Заболеть дельта-штаммом могут и ранее переболевшие, и вакцинированные, впрочем, вакцины по-прежнему достаточно хорошо защищают от нового варианта вируса. Эффективность вакцин AstraZeneca и Pfizer против заболевания составляет, по разным данным, от 60 до 70 процентов (после двух доз), а против тяжелой болезни, требующей госпитализации, – более 90%. Точных данных об эффективности российской вакцины "Спутник V" против нового штамма нет, но, исходя из общих соображений, она должна быть примерно такой же, как у аналогичной вакцины AstraZeneca.
В начале июня в журнале Science было опубликовано описание еще одного потенциально опасного штамма коронавируса, который распространяется в Калифорнии: авторы работы обнаружили нетипичные мутации в коронавирусном шиповидном белке, а это означает, что вирус может эволюционировать в направлении еще более опасных и ускользающих от коллективного иммунитета вариантов.
Биоинформатик Михаил Гельфанд, вице-президент Сколтеха по биомедицинским исследованиям и заведующий центром "Биоинформатика" Института проблем передачи информации РАН, рассказал Радио Свобода, как коронавирус уходит от иммунитета, почему невакцинированные люди невольно становятся биореактором для новых опасных вариантов вируса и можно ли предсказать, до какой буквы греческого алфавита дойдут штаммы.
"В обозримом будущем человечество от коронавируса не избавится"
– Только появилась надежда, что пандемия постепенно идет на спад, и тут появился дельта-штамм коронавируса, одновременно уходящий из-под иммунитета, более заразный и, видимо, вызывающий более тяжелую болезнь, чем предыдущие версии. Это можно было предсказать?
– В этом ничего удивительного нет. Уже осенью-зимой было ясно, что будут появляться новые варианты с большей заразностью. К этому добавились мутации, которые позволяют вирусу пробивать иммунную систему. Про более тяжелое течение при заражении "дельтой" – в этом я не совсем уверен, хороших клинических данных я не видел. Но, с другой стороны, если он более заразный, то естественно предположить, что вирусная нагрузка сильнее, поэтому болезнь проходит тяжелее.
– На днях появилась статья о том, что в Калифорнии найден еще один вариант коронавируса, и он теоретически еще более опасен.
– Да, количество антител, которые необходимы, чтобы его нейтрализовать, больше. По-видимому, он будет более заразный и еще лучше будет уходить от иммунитета. Пока не привьется подавляющее большинство населения Земли, будут появляться новые штаммы.
– Даже если бы привить подавляющее большинство было реально, это не мгновенное дело. Пока все привьются, появится штамм, против которого нынешние вакцины совсем не будут эффективными.
– Новые штаммы тоже появляются не так быстро, а те, что пока появляются, – не выходят из-под иммунитета или выходят только частично. Но действительно, когда и если появятся штаммы, которые из-под прививочного иммунитета уходят полностью, надо будет менять прививки. Прививки на основе мРНК, по-видимому, довольно легко настроить на новый штамм. И нужно будет прививаться заново.
– И будет как с гриппом: каждый год новый штамм, каждый год новая прививочная кампания?
В обозримом будущем человечество от коронавируса, как и от гриппа, полностью не избавится
– Я очень не люблю сравнений ковида с гриппом, оно неправильно со многих точек зрения. Во-первых, у них разная биология, причины изменчивости гриппа не такие, как причины изменчивости коронавируса. Вирус гриппа меняется гораздо быстрее, чем коронавирус, потому что там новые варианты черпаются из природных резервуаров. Основная эволюция вируса гриппа происходит не в человеке, в отличие от SARS-CoV-2.
Во-вторых, мысль о том, что коронавирус это тот же грипп, только чуть потяжелее, очень вредная. Ее произносит большое количество безответственных идиотов. И то, и то – вирусная эпидемия, на этом сходство заканчивается. Изменчивость коронавируса меньше, чем изменчивость вируса гриппа, зато патогенность коронавируса во много-много раз выше. Аналогия создает совершенно неправильную картинку в голове. Что касается вашего вопроса про "каждый год новый штамм" – это тоже неправильная аналогия. Вирус гриппа – очевидно сезонный. Коронавирус ни разу не сезонный. Волны он вызывает не раз в год, а гораздо чаще. Зато вакцины от вируса гриппа существенно менее эффективны, чем вакцины от коронавируса. Они все равно полезны, но вакцина от коронавируса против нынешних штаммов действует гораздо лучше, чем противогриппозная против текущих штаммов гриппа. Единственное, в чем сравнение справедливо, – что в обозримом будущем человечество от коронавируса, как и от гриппа, полностью не избавится.
"Переболевшие чаще заболевают повторно, чем вакцинированные"
– Способность новых штаммов коронавируса уходить из-под иммунитета, как приобретенного переболевшими, так и прививочного, – едва ли не самый неприятный тренд эволюции ковида. А как это работает на биологическом уровне?
– Сначала надо объяснить, как работает иммунитет. Это чудесная система. Есть специальный механизм, который порождает исходное разнообразие клеток, которые продуцируют антитела. Разных антигенов, то есть того, на что иммунитету надо реагировать, очень много, слишком много. Изначально иммунитет тренируется на очень большой, но все-таки ограниченный набор антигенов. Специальный механизм случайным образом формирует ген антитела, составляя его из кусочков из нескольких наборов, всего порядка 10 миллионов вариантов. Это исходное разнообразие, то есть за счет этого механизма человек изначально может сделать антитела примерно на 10 миллионов разных антигенов. И этого недостаточно. Поэтому есть еще один механизм. Есть важная часть иммунной системы – В-лимфоциты, именно они узнают антигены и продуцируют антитела. Так вот, В-лимфоциты могут узнать антиген лучше или хуже. Чем лучше узнавание, тем больше рецепторов связалось с антигеном. А чем больше связанных рецепторов, тем более интенсивно делится В-лимфоцит. Кроме того, запускается механизм мутаций в гене, который отвечает за производство антител. Получается эволюционный отбор, как у Дарвина. С одной стороны, есть механизм порождения разнообразия за счет мутаций, а с другой стороны, происходит отбор, потому что наиболее эффективные мутации лучше воспроизводятся. И вот эта эволюция лимфоцитов – и есть созревание иммунного ответа на новый патоген. Проблема в том, что патоген тоже размножается. Вопрос в том – кто успеет раньше: иммунная система успеет подготовиться, созреть и таким эволюционным способом натренироваться на новый патоген, или патоген успеет хозяина убить. Как говорится, от инфекционной болезни все вылечатся, кроме тех, кто, к несчастью, успеет умереть до того, как вылечится.
– Вакцинация – способ провести эту тренировку заранее, еще до того, как пришел настоящий патоген?
– Да, тренированные лимфоциты, которые производят правильные антитела, со временем уходят, если патогена нет. Но остаются специальные клетки памяти, которые тоже обучены на этот патоген. Они не делятся, они дремлют. При появлении патогена клетки памяти активируются и начинают активно делиться и превращаются в обученные на патоген лимфоциты. Таким образом иммунная система выигрывает гонку с патогеном по времени, организм выигрывает те несколько дней, которые нужны, чтобы не дать патогену размножиться и вызвать болезнь. Если у вас есть много обученных резервистов, то вы внезапное нападение выдерживаете лучше, чем если бы у вас никаких резервистов не было, тут военная аналогия хорошо подходит.
– Что происходит, когда эти "резервисты" встречаются с мутировавшим патогеном?
Вакцина не дает 100-процентной защиты, но дает очень хорошую защиту от тяжелого протекания болезни
– Клетки памяти его опознают хуже, иммунный ответ становится медленнее. Во-первых, они не сразу начинают делиться, во-вторых, им приходится доучиваться, потому что тренировались-то они на предыдущем варианте. Соответственно, у вируса есть чуть больше времени, чтобы избежать иммунитета. И все-таки это намного лучше, чем если бы клеток памяти к старому варианту не было совсем. Продолжая военную аналогию: если у противника появилось новое вооружение, а ваши резервисты обучались бороться со старым, это все равно лучше, чем с нуля учить воевать ополченцев палками. Вопрос в том, насколько быстро и значительно может измениться вооружение противника. Вот у вируса гриппа происходят не точечные мутации, как у коронавируса, а прямо перестановки больших кусков. И если получается уж совсем отличный от предыдущих вариант, который резервистам совершенно неизвестен, – происходит пандемия, "испанка", гонконгский грипп, свиной грипп. Коронавирус, насколько нам сейчас известно, так сильно и быстро меняться не умеет. Да, появляются новые варианты с точечными мутациями, клеткам иммунной системы приходится дообучаться, вирус тем временем размножается, заболевает больше людей. Но все-таки дообучение не настолько долгое, чтобы вирус успел достаточно сильно размножиться для тяжелой болезни. Вакцина не дает 100-процентной защиты, но дает очень хорошую защиту от тяжелого протекания болезни, в том числе и вызванной новым штаммом.
– Какой иммунитет эффективнее против болезни – полученный естественным путем после болезни или прививочный? Еще несколько месяцев назад считалось, что естественный, теперь многие говорят, что прививочный сильнее.
– По той статистике, которая есть сейчас, переболевшие люди повторно заболевают чаще, чем вакцинированные. Раньше, исходя из общих соображений, думали, что естественный иммунитет сильнее, ведь реальных данных просто не было. Рассуждали так: если человек заболел, то у него образуются антитела сразу ко многим белкам вируса или ко многим частям этих белков. А когда вы вакцинируетесь "Спутником" или мРНК-вакциной, тренировка идет на один конкретный белок вируса. Было предположение, что более универсальный иммунитет сразу против многих белков будет сильнее, чем иммунитет, натренированный на конкретный белок. Сейчас вроде бы оказалось, что это не так. Иммунитет, который жестко натренирован на внешний белок, очень хорошо представленный на поверхности вируса, и ровно на него, оказался интенсивнее, чем иммунитет, который равномерно, но потихоньку борется с каждым белком по отдельности. Специально тренированный бегун бегает лучше, чем пятиборец. Могло оказаться и по-другому, сейчас это просто эмпирический факт.
"Сейчас – самая опасная ситуация"
– Иммунитет, специально натренированный на один белок, сильнее более универсального. Зато если мутация произойдет именно в этом белке, это и на его эффективности отразится сильнее. Получается, что все яйца сложены в одну корзину.
Фактически работает биореактор, который специально производит новые штаммы, хорошо умеющие выходить из-под иммунитета
– С одной стороны, это справедливо. С другой стороны, точечная мутация не меняет S-белок радикально, во всяком случае, мы пока такого не видели (хотя за вот этим новым калифорнийским штаммом надо последить – там не только последовательность изменилась, но и структура белка). Поэтому клетки памяти все равно новый вариант вируса опознают, хуже, чем исходный, но все-таки не как совершенно наивная иммунная система. Кроме того, когда вы тренируете иммунитет на конкретный белок, у вас все равно не получается один единственный тип лимфоцитов. У вас получаются несколько разных клонов клеток, которые умеют бороться с разными участками белка, делают это по-разному. Это еще одна причина, почему убежать от иммунитета за короткое время вирус не может. В то же время в ситуации, когда половина населения привита, а половина нет, фактически работает биореактор, который специально производит новые штаммы, хорошо умеющие выходить из-под иммунитета, и это очень опасно.
– Как работает этот "биореактор"?
– Вообще говоря, любая мутация возникает в каком-то конкретном человеке, вне человека вирус не может делиться. Возникают такие мутации в принципе не очень часто: если мы сравним существующие штаммы с тем вирусом, который был в декабре 2019 года, то они отличаются всего примерно на 30–40 нуклеотидов, но если у вас много людей без иммунитета, в них все время возникают разные новые варианты за счет случайных мутаций. Многие из них для вируса плохи, такие вирусы не выживают, и мы их не видим. Из тех мутаций, что устоялись, большая часть для человека нейтральны, то есть они ни на что не влияют или влияют очень слабо. Но иногда появляются мутации, которые для вируса полезны, этот вариант имеет преимущество, активно размножается, и мы получаем штамм, обозначенный какой-нибудь греческой буквой. В каких обстоятельствах такие опасные мутации могут возникнуть? Предположим, случайно возник вариант, который хорошо умеет пробивать иммунную защиту, это его основное свойство. Если практически вся популяция "наивная", то есть мало кто болел, мало кто прививался, эпидемия еще только начинается, то такой новый вариант не имеет никакого эволюционного преимущества. Он хорошо умеет пробивать тренированный иммунитет, которого все равно ни у кого нет. Если, наоборот, популяция в целом обладает существенным коллективным иммунитетом, то в ней мало кто болеет, а значит, вероятность появления такого штамма невелика. Тоже ничего страшного. Хуже всего, если у вас, грубо говоря, половина иммунных, а половина – нет. Тогда в той половине, которая болеет, регулярно возникают новые варианты вируса. И те, которые умеют пробивать иммунитет, сразу получают колоссальное эволюционное преимущество, потому что могут заражать не только ту половину, которая наивная, но и ту половину, которая иммунная. Представьте себе город, в котором половина улиц с односторонним движением. Кто-то с особым пропуском, по которому можно ездить по этим улицам в любом направлении, получит очень большое преимущество. Об этом еще зимой предупреждали эволюционные биологи: с точки зрения появления новых штаммов самая опасная ситуация это когда часть популяции привита, а часть – нет. Сейчас мы это и наблюдаем.
– Но всех привить все равно невозможно.
– В феврале только что избранный американский президент Джо Байден назначил своим советником по науке эволюционного биолога Эрика Ландера. И, по-видимому, Эрик Ландер, это просто моя гипотеза, провел разъяснительную работу. Потому что вскоре новый госсекретарь произнес речь, сказал, что США, привив большинство своего населения, на этом не остановятся и будут предлагать помощь, в частности африканским странам, потому что новые штаммы, которые могут возникнуть в других странах, будут представлять угрозу для США. В этом нет никакого альтруизма, это совершенно разумный эгоизм: чтобы обезопасить Америку, надо привить весь Земной шар. Удастся это сделать или нет – это вопрос не биологический, а социальный. Есть хороший пример с оспой, когда это удалось: никакой оспы больше нет. И есть плохой современный пример – с полиомиелитом, потому что от полиомиелита человечество могло бы избавиться, но остается несколько очагов, в Судане, Пакистане и где-то еще, где население отказывается прививаться от полиомиелита, потому что по верованиям местного населения это понижает их мужскую силу. Я, кстати, с удивлением узнал, что среди молодых людей мужского пола в России сейчас распространена такая же теория относительно вакцинирования от коронавируса. Помереть не боятся, а… В общем, ничего не поделаешь с этим.
– Вы говорили, что все-таки может наступить момент, когда придется делать новые прививки, потому что вирус совсем уйдет от нынешнего иммунитета. Можно спрогнозировать, когда этот момент наступит?
– Это сложно. Эволюция ходит извилистыми путями, строго это спрогнозировать нельзя, мы слишком много параметров не знаем. В любом случае, у нас сейчас только один разумный вариант для действий: надо прививать как можно больше людей и как можно быстрее. С точки зрения эпидемиологии идеально было бы накопить число вакцин по числу людей на планете, сконцентрировать их на местных складах и объявить неделю вакцинирования. И за эту неделю привить всех. Это бы нас избавило от вируса. Но это нереально. На другом полюсе – самый плохой вариант. Большой начальник сказал привиться, пара человек сходили и привились. Начальник строго сказал привиться, еще пара человек привились, а самые хитроумные купили себе справку или QR-код. Какие-то мерзавцы эти справки продают, какие-то выжившие из ума терапевты своим пациентам не советуют прививаться. Пока будет так, у нас будут вечные волны и очень многие умрут.
– Учитывая, что у нас почти все прививки направлены на S-белок, опасны именно те мутации, которые в этом белке происходят. Но их ведь не бесконечное число, тех мутаций, которые иммунитет плохо узнает и которые одновременно сохраняют функциональность белка?
– Это очень хороший вопрос. Есть оптимистичная точка зрения, что те варианты, которые вирусу было легко породить, он уже породил, потому что времени у него было достаточно и принципиально нового ничего не будет. К большому сожалению, эта оптимистичная точка зрения немедленно опровергается калифорнийским штаммом. Выдающийся эволюционный биолог Алексей Симонович Кондрашов написал у себя в фейсбуке соображение, что, скорее всего, вирус по всем легко доступным местам уже сходил, через неделю вышла статья про калифорнийский вариант, который совсем другой. Мы просто не знаем, насколько много вот этих хороших для вируса вариантов, насколько сильно они различаются, насколько быстро цепочка мутаций может к ним привести.
– Это нельзя смоделировать на компьютере?
– Это можно моделировать только экспериментально, с помощью настоящих вирусов. А как только кто-то начнет делать такие эксперименты с коронавирусом, его немедленно распнут. Эксперименты "gain of function", на улучшение свойств – это именно то, из-за чего несчастных китайских коллег теперь обвиняют, что они специально создали новый коронавирус. Человек, который сейчас поставит такой эксперимент, будет мишенью для ужасных обвинений. А на компьютере смоделировать не получится, мы все еще очень плохо по генетической последовательности умеем предсказывать свойства белка, который она кодирует. Предсказать, какие варианты появятся, будут ли новые особенно злобные штаммы, мы не можем.
Но вот предсказать, что если вакцинация и дальше будет проходить с покупкой справок, с заявлениями, что есть свобода распоряжаться собственным телом, что никто не может сказать – прививаться мне или нет, пока у нас будут врачи-антипрививочники – и, с другой стороны, пока будет продолжаться вранье на государственном уровне – и про уровень заболеваний, и про то, что все российские вакцины одинаково хороши и вообще самые лучшие, пока не будет хорошего сбора и публикации данных об эффективности вакцин и побочных явлениях… Пока все это будет в обществе происходить, у нас новые варианты вируса будут появляться регулярно. Это предсказание, которое я делаю совершенно ответственно.
